д

Научные отчеты, том 13, Номер статьи: 9595 (2023) Цитировать эту статью

695 Доступов

3 Альтметрика

Подробности о метриках

Правильное развитие и функционирование телэнцефальных ГАМКергических интернейронов имеют решающее значение для поддержания баланса возбуждения и торможения (E/I) в корковых цепях. Глутамат способствует развитию кортикальных интернейронов (CIN) через рецепторы N-метил-d-аспартата (NMDAR). Активация NMDAR требует связывания коагониста, глицина или d-серина. d-серин (коагонист многих зрелых синапсов переднего мозга) рацемизируется нейрональным ферментом серинрацемазой (SR) из l-серина. Мы использовали мышей с конститутивным нокаутом SR (SR-/-) для исследования влияния доступности d-серина на развитие CIN и тормозных синапсов в прелимбической коре (PrL). Мы обнаружили, что большинство незрелых Lhx6 + CIN экспрессируют SR и обязательную субъединицу NMDAR NR1. На 15-й день эмбрионального развития у мышей SR-/- наблюдалось накопление ГАМК и повышенная митотическая пролиферация в ганглиозном возвышении и меньшее количество клеток Gad1 + (декарбоксилаза глутаминовой кислоты 67 кДа; GAD67) в неокортексе E18. Клетки Lhx6+ развиваются в CIN парвальбумина (PV+) и соматостатина (Sst+). В PrL мышей постнатального дня (PND) 16 SR-/- наблюдалось достоверное снижение плотности GAD67+ и PV+, но не плотности SST+CIN, что было связано со снижением тормозных постсинаптических потенциалов в пирамидных нейронах слоя 2/3. Эти результаты показывают, что доступность D-серина важна для пренатального развития CIN и постнатального созревания кортикального контура.

Кортикальные интернейроны (CINs), происходящие из вентрально-медиального ганглиозного возвышения (MGE), формируют несколько аспектов созревания кортикальных цепей во время развития и поддерживают кортикальный возбуждающе-тормозной (E/I) баланс1,2,3. Поддерживая баланс E/I, CIN играют решающую роль в обеспечении эффективной обработки информации и более высоких когнитивных функций1,2,3. Идентичность и количество CIN, релевантных для обработки сигналов, различаются в зависимости от пространственного и временного контроля клеток-предшественников, происходящих из MGE. CIN, мигрирующие из MGE, созревают и в конечном итоге образуют связи с возбуждающими пирамидными нейронами в неокортексе.

Большая часть прогресса в понимании того, как MGE генерирует подтипы CINs, достигнута благодаря внутренним генетическим программам, управляемым специфическими факторами транскрипции, включая Lhx-6, транскрипционный фактор гомеодомена LIM4,5,6. Lhx6 является главным регулятором CIN, происходящих из MGE, и интернейронов гиппокампа (HIN), и он одновременно необходим и достаточен для тангенциальной миграции большинства CIN из MGE, а также для дифференциации и позиционирования этих CIN в определенных корковых слоях5, 7. Lhx6 + клетки в первую очередь дифференцируются в подтипы интернейронов парвальбумина (PV) и соматостатина (Sst)5, 8. Пренатальная потеря Lhx6 приводит к резкому уменьшению количества интернейронов PV+ и Sst+ в неокортексе и гиппокампе5. Это приводит к уменьшению спонтанных тормозных постсинаптических токов в зубчатой ​​извилине, что приводит к снижению торможения. Однако условная делеция Lhx6 во взрослом возрасте не влияет на количество PV+CIN и не влияет на их морфологические и физиологические свойства9.

Помимо факторов транскрипции, таких как Lhx6, внутриклеточные и внеклеточные сигналы также влияют на количество интернейронов10. Появляется все больше данных о том, что активация ионотропных N-метил-d-аспартатных рецепторов (NMDAR) способствует развитию CIN. До синаптогенеза NMDARs, расположенные на мигрирующих INs, обеспечивают критический источник входа Ca2+11, 12. NMDARs на незрелых и мигрирующих предшественниках, происходящих из MGE, регулируют созревание PV+ и Sst + CINs в ювенильные и подростковые моменты времени 13. NMDAR уникальны, поскольку для их открытия требуется связывание коагониста, d-серина или глицина. d-серин рацемизируется из l-серина нейрональным ферментом серинрацемазой (SR)14 и является основным коагонистом, необходимым для синаптической активности NMDAR и NMDAR-зависимой пластичности во многих зрелых синапсах переднего мозга15,16,17. Наша недавняя работа поддерживает новый аутокринный режим синаптического d-серина, показывая, что SR локализуется в постсинаптических, а не в пресинаптических областях возбуждающих синапсов глутаматергических и тормозных корковых нейронов18, 19.